重塑中的美股医疗板块–药企（Pharmaceuticals）【下篇：个股解析】

临床之王：辉瑞 PFE 作为疫情的最大受益股辉瑞，市场给出的估值一直平平。原因主要是因为市场认为辉瑞的增长性较弱和疫情收入的不可持续性。但是疫情的反复和连续的并购（Biohaven, Arena）将投资者的视野重新拉回到这支老牌药企。对于辉瑞笔者的印象就是慢但是稳重（slow and steady），尽管管线布局不算丰富，但是几款核心药（疫苗，口服药，免疫药）的临床数据都远高于同业，并且抢占市场先机。在并购和合作上，辉瑞和BNTX的合作和ARENA都堪称行业典范，这保证了其能够充分利用疫情手上数百亿美金。 1.1疫苗加强针 Comirnaty 收入可持续吗？ 尽管早在一年前市场就充斥着疫情短期内结束的声音，但是新冠病毒却随着时间的推移持续进化。从Delta到Omicron的变种，再到从BA1到BA4.5的分支，每一次病毒的进化都带来新一轮的疫情反复。 直到今日，全球的疫情再度因为BA4.5泛滥导致新增病例快速攀升。市场预测今年的疫情收入依然能维持在800亿美元以上，之后逐步下滑到200亿美元水平的稳定收入，假设的前提是模拟全球加强针的接种率从目前的22%逐渐下滑但最终稳定在10%的水平，最差情况将以季节性流感形式出现。 6月25辉瑞表示之前开发的Omicron加强针对BA4.5具有免疫保护作用，抗体几何平均滴度(GMT)相比加强前分别提高13.5和19.6倍。仅仅5天后，就收到了来自美国政府高达32亿美金的订单。这意味着疫情变异将促使药企重新研发新的疫苗，并带来新的订单和收益。 1.2 口服药 Paxlovid的前景？ 2021年11月，Paxlovid 发布了89%有效性的临床资料，远超同业平均水平（60%）。鉴于治疗时间短（5 天）和药物机制（蛋白酶抑制剂），相对于 COVID-19 抗体药物和瑞德西韦（必须注射），Paxlovid 的口服给药明显更方便。 但有仍两个限制：需要在美国开处方，所以国际销售可能面临潜在合规风险。第二是因为因为利托那韦成分（用于改善活性药物在血液中的半衰期）它具有许多药物相互作用，因此无法和高血压药物同时使用。 管理层对于Paxlovid的22年的销售指引仅仅只有200亿,但市场估计远不止此。目前该药已经获得欧洲药品管理局对的有条件营销授权，已在约 40 个国家获得紧急或有条件授权。预计随着批准数量的增加，合同数量也会增加。在乐观情况下，Paxlovid 2022 年的销售额可能超过 600 亿美元。 1.3并购Arena贵了吗？ 2021年底，辉瑞宣布了以每股100美元的价格并购Arena制药，其过高的溢价受到市场的质疑。然而在收购Arena不到五个月内，Arena就用实力证明了自己的价值：公司发布了Etrasimod在治疗一线溃疡性结肠炎临床缓解率高达27%，远超竞品BMY的Zeposia和其他老牌药物（比如阿达木单抗Humira），一举震惊市场。 收购Areana为辉瑞打开了免疫市场这一高达800亿美元市场的钥匙，而Arena的etrasimod (S1P)惊艳的临床资料业务也无疑说明辉瑞在免疫市场分一杯羹：市场估测其贡献收入峰值将高达80亿美金。 管线之王–艾伯维 ABBV ABBV对于管线的管理和配置可谓是一绝：首先集中布局医药中最大的市场规模的免疫学板块，次要布局在无人布局但市场潜力不小的医美板块。这帮助ABBV规避了同质化竞争带来的损耗和市场份额的瓜分。第二就是管线的前瞻性，ABBV早早就意识到了管线内Humira专利损失可能带来的影响，所以投入大量的研发经费和广告费用扶植替代管线Skyrizi和Rinvoq，保持其管线的连贯性和收入的稳定性。 2.1 核心问题：Skyrizi 和 Rinvoq 的潜力究竟有多大？ 如下图所示，Skyrizi和Rinvoq在商业化后市场份额快速攀升至第一和第三，预计在2025年合计收入就可以达到200亿美元的峰值销售。 Skyrizi和Rinvoq的成功是基于其优秀的临床资料，如下图所示，Rinvoq在溃烂性肠炎（UC）的客观缓解率高达40%，在行业中位居第一；而Skyrizi在克罗恩症（CD）的临床缓解率高达23%，也是在整个行业翘楚。优秀的临床资料自然获得医生的偏爱，根据AlphaWise医生回馈，40%以上的医生将使用Rinvoq/Skyrizi作为新的替代药。 圖片來源：Alphawise 2.2 Humira专利到期的影响究竟有多大？ Humira 的生物仿制药版本将于2023年1月进入美国市场，首先是 AMGN，然后是 6 月的OGN。ABBV 已指导 2023 年的销售影响为减少45-50%。笔者测算影响大约会在47%左右，最坏的情况能高达60%。 参考之前免疫学领域生物仿制药Remicade...

重塑中的美股医疗板块 – 药企（Pharmaceuticals）【上篇-竞争格局】

2022年上半年，美股市场受经济增长放缓拖累表现不佳：美联储正在提高利率以对抗通胀，而俄乌战争的恶化和新冠疫情的反复也对脆弱的经济雪上加霜。 美股药企却在美联储紧缩周期的第一年表现出色：DBG（纽交所Arca医药指数）相对美股三大指数展现出了较强的韧性（如下图）；IHE, XPH，PPH等相关指数也表现大幅跑赢市场。 究其原因，笔者认为药企的收入并不取决于经济的强弱。即使消费者收紧预算，药品需求也不会动摇。同时，药企动辄长达10年以上的长期管线也给了投资者跨越市场周期长期持有的信心。 来源：BBMG，由鹏格斯整理 随着BBBA法案（Build Back Better Act ->创新药控价）停滞不前和美国中期选举临近，美国药品定价发生重大变化的可能性很低。 COVID-19疫苗/口服药的成功进一步激发了美国的创新能力行业前沿：新技术平台（信使 RNA等）的发展，药物发现的计算方法变革，使得快速开发时间表成为可能。疫情带来的丰厚收入也为这些药企的并购和研发补充了子弹，外延并购的催化剂排上日程。 而疫苗和口服药的巨额的回报也刺激了资本的神经，源源不断的游资涌入赛道投资最新的研发管线。在过去的十年里，FDA 批准的新药平均数量远高于上一个十年（如下图）。 来源：FDA，由鹏格斯整理 新平台的出现也将使该行业进入可应用于更广泛疾病的治疗药物/模式领域。免疫肿瘤学（Keytruda、Opdivo 和 Yervoy）和 CAR-T（Yescarta、Kymriah 和 Breyanzi）疗法分别在某些癌症亚群（如黑色素瘤和淋巴瘤）中产生持久/长期的完全缓解。 但是，再好的赛道也存在逆风。而药企的逆风是：从现在到本世纪末，该行业的许多公司失去了关键药物的专利保护（LOE）, 到 2023 年，收入约为 1450 亿美元，占总收入的近 40%。 这给新产品周期和管道以及并购的资本部署带来了更大的压力（约 3000 亿美元的资产负债表容量）。政策端主要逆风时减税和就业法案 (TCJA)短期现金流冲击和BBBA法案医保控费的长期限制，下文会详细论述。 【公司比较篇】 行业虽好，但是公司的选择才是关键。下文笔者将详细为笔者从各个维度分析一下美股头部的药企比较：主要涉及的公司有PFE辉瑞，ABBV艾伯维，LLY礼来，MRK默沙东，BMY施贵宝等。 1.业务分布 来源：公司资料 上图按照病种对美股药企进行了分类，便于读者对行业有一个基本的认知：艾伯维ABBV核心产品是免疫学，施贵宝BMY深耕肿瘤，礼来LLY偏向糖尿病/减肥，吉利德GILD重点布局疫苗，再生元REGN主营眼科，渤健BIIB主营脑科（CNS）。 赛道布局难分优劣，但是像肿瘤，免疫学，糖尿病这种属于大赛道，对应的市场规模和潜力更大，所以核心药的峰值销售（peak sales）也更高 尽管这些药企管线纷繁复杂，但是根据主营业务就能区分出核心管线和次要管线，对于临床的进展影响也能有一个基本的认知和评估。 2.专利过期（LOE）影响程度 来源：公司资料，由鹏格斯整理 上图是目前药企在2030年专利到期所占整个产品池的比例。专利到期（LOE）对药企意味着失去来自官方的专利保护，其他仿制药/同类药可以合法的生产适应症类似的产品。这将导致市场份额的萎缩和毛利率的下降。 如上图所示，BMY的专利损失比例（2030年）最高，占整个管线的74%左右。而市场普遍关注的ABBV的LOE比例其实只占42%左右。 2022 BMY的抗癌药Revlimid由于专利保护到期，销售额因受到JNJ仿制药竞争的挑战，第一季度的销售额为 28 亿美元，低于预期。这一表现促使 BMS 将其多发性骨髓瘤药物 2022 年的收入预测削减了 5 亿美元。受此消息影响，当日该公司股价下跌 4%。其影响力可见一斑。...

重塑中的美股醫療板塊：生物製劑

引言 医药行业大体可以分为两个部分：大分子药和小分子药。小分子药又称化学药，作用原理是通过抑制细胞间的信号传导，阻止病情恶化。大分子药又称生物制剂，作用原理是通过模仿人体细胞/蛋白质来发挥药效。 从制药业发展伊始，小分子药物一直是使用最广泛的药物，至今仍保持高达90%比例。小分子药最大的优势是其较小的体积能有效地穿透细胞膜到达细胞内靶点。然而，小分子相当混杂，通常与各种脱靶位点结合，产生副作用或毒性。此外，由于存在影响其运输、代谢或消除途径的伴随药物，小分子易于发生药物-药物相互作用。 最重要的是，小分子通常不能发挥靶向蛋白质-蛋白质相互作用——这是生物机器最重要的方面之一。 幸运的是，许多小分子无法解决的问题可以通过更大的部分来解决——生物制剂，它们由生物体产生有机的化合物：包括蛋白质、抗体、激素、修饰的RNA 分子、细胞和基因疗法等。活性生物制剂的开发始于 20 世纪末，并彻底改变了医疗保健世界，成为了小分子药的重要补充。 生物制剂的发展主要集中在21世纪的前二十年。新的治疗方法包括各种类型的抗体和抗体药物偶联物、旨在治疗癌症的 BITE（双特异性 T 细胞接合剂）分子、CAR-T 和 TCR-T 细胞——免疫疗法发展的新步骤，以及溶瘤病毒。融合蛋白、融合肽，修饰的RNA 分子、反义核苷酸和 iRNA 因其控制蛋白质表达的能力而变得越来越流行。 分类 除了胰岛素等少部分直接从生物体中直接提取的生物制剂外，大部分生物制剂都属于重组DNA（mDNA）技术：其中第一类是仿生类生物呀，该类生物药的机理是模仿人体信号蛋白蛋白，最典型的例子是生长激素和胰岛素；第二类是单克隆抗体（mAb），机理是模仿人体免疫系统产生的抗体，典型的例子是艾伯维（ABBV）生产的阿达木单抗（adalimumab），是全球最畅销的生物药也是国内单抗的鼻祖；第三类生物药是融合/重组蛋白，机理是通过重组DNA技术，进而翻译出所需的蛋白质，典型的例子有施贵宝（Bristol-MyersSquibb）开发的奥伦西亚（Orencia） 。单克隆抗体和融合/重组蛋白是目前最普遍的生物药，在临床上和商业化上也取得了不错的成绩。然而为了适应更广泛的病种和开拓更大的市场，生物药。 最暢銷的生物製劑：修美樂（Humira） 最畅销的生物制剂：修美乐（Humira） 艾伯维（ABBV）开发的修美乐（Humira），又称阿达木单抗（adalimumab），无疑是生物制剂中的代表。自2002 年 12 月获得美国食品和药物管理局 (FDA)的初步批准以来，修美乐已成为世界上销量最高的药物。但如此巨大的成功并非一蹴而就，它肯定源于药物的广泛有效性。其适应症范围较广，包括类风湿性关节炎（2003年）、银屑病关节炎（2005 年）和成人克罗恩病（2007 年），需要持续治疗的慢性终生疾病和大量人口的疾病为 Humira 等药物带来了巨大的收入来源。 除此之外，修美乐在商业上的成功还来其自上市以来花费重金研发适应症的拓宽，截至目前已经能覆盖每个病种复杂的适应症类型。他的意义除了拓宽潜在的用户群以外，还能极大的促进医药中介的销售。真正了解药理学的医药中介少之又少，全面的适应症范围让这些中介敢于大胆的销售修美乐于各类的病人，而不用担心“开错药”。如一位医药代表所说：“如果一位风湿病学家可以为超过一半的适应症开药，而胃肠病学家可以为另外几个适应症开药，那么销售代表可以覆盖更大的区域，而无需致电医生。” 新趋势一：癌症mRNA疫苗？ 核酸疫苗正在彻底改变医学界。基于DNA 和 mRNA 的疫苗通过引导体内细胞产生模拟疾病抗原的蛋白质来触发免疫反应。外来蛋白质被免疫系统识别，从而刺激体液和细胞介导的免疫。mRNA 疫苗通过在mRNA 分子进入细胞后立即启动细胞的翻译机制发挥作用，而 DNA 分子必须在开始产生抗原之前穿过核屏障。信使 RNA 疫苗被证明是全球抗击 SARS-CoV-2的关键转折点。自2021 年 8 月FDA 宣布批准首个 COVID-19 疫苗 Pfizer-BioNTech mRNA 疫苗以来，Pfizer和Moderna的mRNA疫苗在历经一年的时间内控制住了疫情，并展现出了高于其他疫苗的有效性。 未来的...