重塑中的美股醫療板塊 – 藥企（Pharmaceuticals）【上篇-競爭格局】
2022年上半年，美股市場受經濟增長放緩拖累表現不佳：美聯儲正在提高利率以對抗通脹，而俄烏戰爭的惡化和新冠疫情的反復也對脆弱的經濟雪上加霜。 美股藥企卻在美聯儲緊縮週期的第一年表現出色：DBG（紐交所Arca醫藥指數）相對美股三大指數展現出了較強的韌性（如下圖）；IHE, XPH，PPH等相關指數也表現大幅跑贏市場。 究其原因，筆者認為藥企的收入並不取決於經濟的強弱。即使消費者收緊預算，藥品需求也不會動搖。同時，藥企動輒長達10年以上的長期管線也給了投資者跨越市場週期長期持有的信心。 來源：BBMG，由鵬格斯整理 隨著BBBA法案（Build Back Better Act ->創新藥控價）停滯不前和美國中期選舉臨近，美國藥品定價發生重大變化的可能性很低。 COVID-19疫苗/口服藥的成功進一步激發了美國的創新能力行業前沿：新技術平臺（信使 RNA等）的發展，藥物發現的計算方法變革，使得快速開發時間表成為可能。疫情帶來的豐厚收入也為這些藥企的並購和研發補充了子彈，外延並購的催化劑排上日程。 而疫苗和口服藥的巨額的回報也刺激了資本的神經，源源不斷的熱錢湧入賽道投資最新的研發管線。在過去的十年裡，FDA 批准的新藥平均數量遠高於上一個十年（如下圖）。 來源：FDA，由鵬格斯整理 新平臺的出現也將使該行業進入可應用於更廣泛疾病的治療藥物/模式領域。免疫腫瘤學（Keytruda、Opdivo 和 Yervoy）和 CAR-T（Yescarta、Kymriah 和 Breyanzi）療法分別在某些癌症亞群（如黑色素瘤和淋巴瘤）中產生持久/長期的完全緩解。 但是，再好的賽道也存在逆風。而藥企的逆風是：從現在到本世紀末，該行業的許多公司失去了關鍵藥物的專利保護（LOE）, 到 2023 年，收入約為 1450 億美元，占總收入的近 40%。 這給新產品週期和管道以及並購的資本部署帶來了更大的壓力（約 3000 億美元的資產負債表容量）。政策端主要逆風時減稅和就業法案 (TCJA)短期現金流衝擊和BBBA法案醫保控費的長期限制，下文會詳細論述。 【公司比較篇】 行業雖好，但是公司的選擇才是關鍵。下文筆者將詳細為筆者從各個維度分析一下美股頭部的藥企比較：主要涉及的公司有PFE輝瑞，ABBV艾伯維，LLY禮來，MRK默沙東，BMY施貴寶等。 1.業務分佈 來源：公司資料 上圖按照病種對美股藥企進行了分類，便於讀者對行業有一個基本的認知：艾伯維ABBV核心產品是免疫學，施貴寶BMY深耕腫瘤，禮來LLY偏向糖尿病/減肥，吉利德GILD重點佈局疫苗，再生元REGN主營眼科，渤健BIIB主營腦科（CNS）。 賽道佈局難分優劣，但是像腫瘤，免疫學，糖尿病這種屬於大賽道，對應的市場規模和潛力更大，所以核心藥的峰值銷售（peak sales）也更高 儘管這些藥企管線紛繁複雜，但是根據主營業務就能區分出核心管線和次要管線，對於臨床的進展影響也能有一個基本的認知和評估。 2.專利過期（LOE）影響程度 來源：公司資料，由鵬格斯整理 上圖是目前藥企在2030年專利到期所占整個產品池的比例。專利到期（LOE）對藥企意味著失去來自官方的專利保護，其他仿製藥/同類藥可以合法的生產適應症類似的產品。這將導致市場份額的萎縮和毛利率的下降。 如上圖所示，BMY的專利損失比例（2030年）最高，占整個管線的74%左右。而市場普遍關注的ABBV的LOE比例其實只占42%左右。 2022 BMY的抗癌藥Revlimid由於專利保護到期，銷售額因受到JNJ仿製藥競爭的挑戰，第一季度的銷售額為 28 億美元，低於預期。這一表現促使 BMS 將其多發性骨髓瘤藥物 2022 年的收入預測削減了 5 億美元。受此消息影響，當日該公司股價下跌 4%。其影響力可見一斑。...
重塑中的美股醫療板塊：生物製劑
引言 醫藥行業大體可以分為兩個部分：大分子藥和小分子藥。小分子藥又稱化學藥，作用原理是通過抑制細胞間的信號傳導，阻止病情惡化。大分子藥又稱生物製劑，作用原理是通過模仿人體細胞/蛋白質來發揮藥效。 從製藥業發展伊始，小分子藥物一直是使用最廣泛的藥物，至今仍保持高達90%比例。小分子藥最大的優勢是其較小的體積能有效地穿透細胞膜到達細胞內靶點。然而，小分子相當混雜，通常與各種脫靶位點結合，產生副作用或毒性。此外，由於存在影響其運輸、代謝或消除途徑的伴隨藥物，小分子易於發生藥物-藥物相互作用。 最重要的是，小分子通常不能發揮靶向蛋白質-蛋白質相互作用——這是生物機器最重要的方面之一。 幸運的是，許多小分子無法解決的問題可以通過更大的部分來解決——生物製劑，它們由生物體產生有機的化合物：包括蛋白質、抗體、激素、修飾的RNA 分子、細胞和基因療法等。活性生物製劑的開發始於 20 世紀末，並徹底改變了醫療保健世界，成為了小分子藥的重要補充。 生物製劑的發展主要集中在21世紀的前二十年。新的治療方法包括各種類型的抗體和抗體藥物偶聯物、旨在治療癌症的 BITE（雙特異性 T 細胞接合劑）分子、CAR-T 和 TCR-T 細胞——免疫療法發展的新步驟，以及溶瘤病毒。融合蛋白、融合肽，修飾的RNA 分子、反義核苷酸和 iRNA 因其控制蛋白質表達的能力而變得越來越流行。 分類 除了胰島素等少部分直接從生物體中直接提取的生物製劑外，大部分生物製劑都屬於重組DNA（mDNA）技術：其中第一類是仿生類生物呀，該類生物藥的機理是模仿人體信號蛋白蛋白，最典型的例子是生長激素和胰島素；第二類是單克隆抗體（mAb），機理是模仿人體免疫系統產生的抗體，典型的例子是艾伯維（ABBV）生產的阿達木單抗（adalimumab），是全球最暢銷的生物藥也是國內單抗的鼻祖；第三類生物藥是融合/重組蛋白，機理是通過重組DNA技術，進而翻譯出所需的蛋白質，典型的例子有施貴寶（Bristol-MyersSquibb）開發的奧倫西亞（Orencia） 。單克隆抗體和融合/重組蛋白是目前最普遍的生物藥，在臨床上和商業化上也取得了不錯的成績。然而為了適應更廣泛的病種和開拓更大的市場，生物藥。 最暢銷的生物製劑：修美樂（Humira） 艾伯維（ABBV）開發的修美樂（Humira），又稱阿達木單抗（adalimumab），無疑是生物製劑中的代表。自2002 年 12 月獲得美國食品和藥物管理局 (FDA)的初步批准以來，修美樂已成為世界上銷量最高的藥物。但如此巨大的成功並非一蹴而就，它肯定源於藥物的廣泛有效性。其適應症範圍較廣，包括類風濕性關節炎（2003年）、銀屑病關節炎（2005 年）和成人克羅恩病（2007 年），需要持續治療的慢性終生疾病和大量人口的疾病為 Humira 等藥物帶來了巨大的收入來源。 除此之外，修美樂在商業上的成功還來其自上市以來花費重金研發適應症的拓寬，截至目前已經能覆蓋每個病種複雜的適應症類型。他的意義除了拓寬潛在的用戶群以外，還能極大的促進醫藥仲介的銷售。真正瞭解藥理學的醫藥仲介少之又少，全面的適應症範圍讓這些仲介敢於大膽的銷售修美樂於各類的病人，而不用擔心“開錯藥”。如一位醫藥代表所說：“如果一位風濕病學家可以為超過一半的適應症開藥，而胃腸病學家可以為另外幾個適應症開藥，那麼銷售代表可以覆蓋更大的區域，而無需致電醫生。” 新趨勢一：癌症mRNA疫苗？ 核酸疫苗正在徹底改變醫學界。基於DNA 和 mRNA 的疫苗通過引導體內細胞產生模擬疾病抗原的蛋白質來觸發免疫反應。外來蛋白質被免疫系統識別，從而刺激體液和細胞介導的免疫。mRNA 疫苗通過在mRNA 分子進入細胞後立即啟動細胞的翻譯機制發揮作用，而 DNA 分子必須在開始產生抗原之前穿過核屏障。信使 RNA 疫苗被證明是全球抗擊 SARS-CoV-2的關鍵轉捩點。自2021 年 8 月FDA 宣佈批准首個 COVID-19 疫苗 Pfizer-BioNTech mRNA 疫苗以來，Pfizer和Moderna的mRNA疫苗在歷經一年的時間內控制住了疫情，並展現出了高於其他疫苗的有效性。 未來的 mRNA...
重塑中的美股醫療板塊–藥企（Pharmaceuticals）【下篇：個股解析】
臨床之王：輝瑞 PFE 作為疫情的最大受益股輝瑞，市場給出的估值一直平平。原因主要是因為市場認為輝瑞的增長性較弱和疫情收入的不可持續性。但是疫情的反復和連續的並購（Biohaven, Arena）將投資者的視野重新拉回到這支老牌藥企。對於輝瑞筆者的印象就是慢但是穩重（slow and steady），儘管管線佈局不算豐富，但是幾款核心藥（疫苗，口服藥，免疫藥）的臨床資料都遠高於同業，並且搶佔市場先機。在並購和合作上，輝瑞和BNTX的合作和ARENA都堪稱行業典範，這保證了其能夠充分利用疫情手上數百億美金。 1.1疫苗加強針 Comirnaty 收入可持續嗎？ 儘管早在一年前市場就充斥著疫情短期內結束的聲音，但是新冠病毒卻隨著時間的推移持續進化。從Delta到Omicron的變種，再到從BA1到BA4.5的分支，每一次病毒的進化都帶來新一輪的疫情反復。 直到今日，全球的疫情再度因為BA4.5氾濫導致新增病例快速攀升。市場預測今年的疫情收入依然能維持在800億美元以上，之後逐步下滑到200億美元水準的穩定收入，假設的前提是模擬全球加強針的接種率從目前的22%逐漸下滑但最終穩定在10%的水準，最差情況將以季節性流感形式出現。 6月25輝瑞表示之前開發的Omicron加強針對BA4.5具有免疫保護作用，抗體幾何平均滴度(GMT)相比加強前分別提高13.5和19.6倍。僅僅5天后，就收到了來自美國政府高達32億美金的訂單。這意味著疫情變異將促使藥企重新研發新的疫苗，並帶來新的訂單和收益。 1.2 口服藥 Paxlovid的前景？ 2021年11月，Paxlovid 發佈了89%有效性的臨床資料，遠超同業平均水準（60%）。鑒於治療時間短（5 天）和藥物機制（蛋白酶抑制劑），相對於 COVID-19 抗體藥物和瑞德西韋（必須注射），Paxlovid 的口服給藥明顯更方便。 但有仍兩個限制：需要在美國開處方，所以國際銷售可能面臨潛在合規風險。第二是因為因為利托那韋成分（用於改善活性藥物在血液中的半衰期）它具有許多藥物相互作用，因此無法和高血壓藥物同時使用。 管理層對於Paxlovid的22年的銷售指引僅僅只有200億,但市場估計遠不止此。目前該藥已經獲得歐洲藥品管理局對的有條件行銷授權，已在約 40 個國家獲得緊急或有條件授權。預計隨著批准數量的增加，合同數量也會增加。在樂觀情況下，Paxlovid 2022 年的銷售額可能超過 600 億美元。 1.3並購Arena貴了嗎？ 2021年底，輝瑞宣佈了以每股100美元的價格並購Arena製藥，其過高的溢價受到市場的質疑。然而在收購Arena不到五個月內，Arena就用實力證明了自己的價值：公司發佈了Etrasimod在治療一線潰瘍性結腸炎臨床緩解率高達27%，遠超競品BMY的Zeposia和其他老牌藥物（比如阿達木單抗Humira），一舉震驚市場。 收購Areana為輝瑞打開了免疫市場這一高達800億美元市場的鑰匙，而Arena的etrasimod (S1P)驚豔的臨床資料業務也無疑説明輝瑞在免疫市場分一杯羹：市場估測其貢獻收入峰值將高達80億美金。 管線之王–艾伯維 ABBV ABBV對於管線的管理和配置可謂是一絕：首先集中佈局醫藥中最大的市場規模的免疫學板塊，次要佈局在無人佈局但市場潛力不小的醫美板塊。這幫助ABBV規避了同質化競爭帶來的損耗和市場份額的瓜分。第二就是管線的前瞻性，ABBV早早就意識到了管線內Humira專利損失可能帶來的影響，所以投入大量的研發經費和廣告費用扶植替代管線Skyrizi和Rinvoq，保持其管線的連貫性和收入的穩定性。 2.1 核心問題：Skyrizi 和 Rinvoq 的潛力究竟有多大？ 如下圖所示，Skyrizi和Rinvoq在商業化後市場份額快速攀升至第一和第三，預計在2025年合計收入就可以達到200億美元的峰值銷售。 Skyrizi和Rinvoq的成功是基於其優秀的臨床資料，如下圖所示，Rinvoq在潰爛性腸炎（UC）的客觀緩解率高達40%，在行業中位居第一；而Skyrizi在克羅恩症（CD）的臨床緩解率高達23%，也是在整個行業翹楚。優秀的臨床資料自然獲得醫生的偏愛，根據AlphaWise醫生回饋，40%以上的醫生將使用Rinvoq/Skyrizi作為新的替代藥。 圖片來源：Alphawise 2.2 Humira專利到期的影響究竟有多大？ Humira 的生物仿製藥版本將於2023年1月進入美國市場，首先是 AMGN，然後是 6 月的OGN。ABBV 已指導 2023 年的銷售影響為減少45-50%。筆者測算影響大約會在47%左右，最壞的情況能高達60%。 參考之前免疫學領域生物仿製藥Remicade...